服藥時間（依據(jù)血壓類型選擇給藥時間）

正常人由于血管的舒縮規(guī)律，血壓在晝夜之間有著顯著的周期變化。晨起6時開始升高，8-10時達峰，在傍晚開始降低，夜間睡眠期降至低谷。

人體血壓由基因、血管緊張素、一氧化氮、交感和副交感神經(jīng)活性的不同，血壓類型可分為：

杓型：約80%的患者具有晨峰現(xiàn)象，一般人從晨起收縮壓迅速升高20-50mmHg,舒張壓升高10-15mmHg,在8-10時達峰，而晚上則開始降低，于睡眠時降至低谷，至次日凌晨2-3時最低，即“一峰一谷”，血壓由日間峰值降低10%-20%，稱為杓型高血壓?；蛴行┗颊哐獕涸谏衔?-10時、下午14-16時各出現(xiàn)1次高峰，即“雙峰一谷”。為在血壓峰前給藥以控制血壓最為有效，對于杓型患者可選擇清晨（晨7時為最佳服藥時間）服藥，對“雙峰一谷”者可在下午（14-16時）不服一次短效的抗高血壓藥。對有血壓晝夜節(jié)律者抗高血壓藥不宜睡前服用或夜間服用。

非杓型：約10%的患者由于血壓晝夜節(jié)律異常、動脈硬化、左心功能不全等，血壓于夜間降低小于10%或大于日間血壓20%，血壓曲線呈非杓型曲線，稱為非杓型高血壓。此類高血壓對靶器官的損傷高于杓型高血壓。對于非杓型高血壓者可選擇睡前給藥。如夜間服用培哚普利能更好的降壓。

聯(lián)合用藥的優(yōu)勢

A.患者對不同降壓藥物的反應(yīng)不同，小劑量聯(lián)合2種或更多藥物，可以通過不同作用機制，協(xié)同降壓，提高療效；

B.聯(lián)合用藥可鈍化或平衡某種藥物干預(yù)后觸發(fā)的反調(diào)節(jié)機制，增強降壓效果；

C.聯(lián)合小劑量藥物可避免單藥大劑量時產(chǎn)生的劑量依存性不良反應(yīng)；

D.小劑量聯(lián)合用藥可增加療效而不增加不良反應(yīng)；

E.聯(lián)合用藥還具有單藥治療所不具備的靶器官保護作用。

聯(lián)合用藥的基本原則是

■ 選擇藥代動力學和藥效學上可以互補的藥物

■ 避免聯(lián)合應(yīng)用降壓原理相近的藥物

■ 聯(lián)合治療應(yīng)較單藥治療提高療效，加強靶器官保護

■ 減少抵消不良反應(yīng)

■ 簡化治療方法，盡可能降低費用

組合一ACEI+CCB/ 組合二ARB+CCB:作用互補，減少不良反應(yīng) ，提高用藥安性

解析：ACEI/ARB

■ 兼有動脈與靜脈擴張的能力

■ 擴張腎臟出球小動脈-腎功能不全慎用

■ 干咳

■ 降低血漿纖溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1）的水平 CCB

CCB

■ 靜脈擴張能力不足—踝部水腫

■ 擴張腎臟入球小動脈-改善腎小球濾過

■ 抑制前列腺素合成，減少干咳

■ 增強組織纖溶酶原激活物（t-PA）的活性

總結(jié)：都可使外周血管阻力減少，有協(xié)同降壓作用 ，抵消不良反應(yīng) ，對血糖和脂質(zhì)代謝無不良影響，適用于合并動脈粥樣硬化、心絞痛、外周血管病、糖尿病腎病有蛋白尿的患者 。

組合三ACEI+利尿劑 /組合四ARB+利尿劑 ：1通過不同機制協(xié)同降壓 ，利尿劑還可以延長ACEI/ARB作用時間，從而使降壓效果更持久平穩(wěn)；作用互補，減少不良反應(yīng) 提高用藥安全性。

解析：

ACEI/ARB ：抑制RAAS活性

■ 抑制RAAS活性 

■ 升高血鉀

■ 改善胰島素抵抗

■ 降低尿酸

HCTZ ：早期應(yīng)用：通過排鈉利尿減少細胞外液和血容量，導致心排出量降低 ；長期應(yīng)用：通過擴張小動脈血管降低血壓 。

■ RAAS系統(tǒng)激活

■ 血鉀下降

■ 胰島素抵抗和糖耐量異常

■ 血尿酸增高

總結(jié)：通過不同機制，協(xié)同降壓 ACEI/ARB可抵消HCTZ的不良反應(yīng) ，尤其適用于老年收縮期高血壓、肥胖（代謝綜合征）高血壓、糖尿病高血壓、容量負荷增加或伴心功能不全、高鹽飲食／鹽敏感性高血壓、難治性高血壓。

組合五：CCB+利尿劑

■ 二氫吡啶類CCB：減少外周阻力，也有排鈉作用

■ 利尿劑：排鈉、減少血容量作用

■ 理論上不宜聯(lián)用

■ VALUE研究：CCB聯(lián)用利尿劑在心肌梗死發(fā)生的風險和腦卒中的危險較ARB聯(lián)用利尿劑顯著降低，說明這兩種藥聯(lián)用方案有利于心血管的保護

■ 長期采用這種方案有利于提高患者的依從性和時效性，這對于老年人來說是較好的選擇

總結(jié)：臨床選擇時應(yīng)選擇長效CCB，噻嗪類利尿劑應(yīng)用小劑量，尤其適用于老年患者。

組合六：CCB+β受體阻滯劑：降壓機制互補;不良反應(yīng)互相抵消

解析：CCB：

■ 擴張小動脈，減少血管阻力，同時也有排鈉和減少血容量的作用 

■ 可抵消β-受體阻滯劑引起的外周血管阻力增加 

β-受體阻滯劑：

■ 通過負性肌力和負性頻率作用減少心臟排出量 

■ β-受體阻滯劑可抵消CCB引起的交感神經(jīng)興奮

總結(jié)：β-受體阻滯劑和CCB均具有抗心絞痛作用，所以對并發(fā)心絞痛的患者，是一種有效聯(lián)合治療方案；2010年《中國高血壓防治指南》已把二氫吡啶類CCB＋β受體阻滯劑作為優(yōu)化聯(lián)合治療方案推薦 ；美國、歐洲指南中未獲推薦。

傳統(tǒng)的固定配比復(fù)方制劑 

1.復(fù)方利血平（復(fù)方降壓片）：利血平 0.032mg、氫氯噻嗪3.1mg、鹽酸異丙嗪2.1mg、硫酸雙肼屈嗪4.2mg

2.復(fù)方利血平氨苯蝶啶片（降壓0號） ：利血平 0.1mg、氨苯蝶啶12.5mg、氫氯噻嗪12.5mg、硫酸雙肼屈嗪12.5mg

3.珍菊降壓片：可樂定0.03mg、氫氯噻嗪5mg

新型的固定配比復(fù)方制劑

注意：依從性差是血壓控制不佳的重要因素；固定劑量的單片復(fù)方制劑能夠減少藥片的數(shù)量，從而顯著增加患者依從性，有助于更好控制血壓。

規(guī)避服用可使血壓升高的藥物

非甾體抗炎類藥物：長期或大量服用布洛芬、吲哚美辛、吡羅昔康、美洛昔康等。（腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是體內(nèi)升壓系統(tǒng)，而激肽-前列腺素系統(tǒng)是體內(nèi)降壓系統(tǒng)，當長期大量使用非甾體抗炎類藥物致使前列腺素合成受阻引起血壓升高）

人促紅素:（與紅細胞生長過快、血粘度增加，末梢循環(huán)阻力增大有關(guān)）

減輕鼻充血劑：鹽酸偽麻黃堿、偽麻黃堿、萘甲唑啉、羥甲唑啉、抗感冒藥的復(fù)方制劑（新康泰克）。（促使鼻粘膜血管收縮，緩解鼻塞，但在滴鼻時過量，易發(fā)生心動過速、血壓升高）

抗腫瘤藥：酪氨酸激酶抑制劑的索拉替尼、舒尼替尼、西尼替尼。（尤其是舒張壓，與藥物減少腫瘤組織中血管形成的數(shù)量、破壞內(nèi)皮細胞功能、改變NO的代謝有關(guān)）

抗菌藥物：紅霉素、利福平、異煙肼、妥布霉素、阿米卡星和呋喃唑酮等雖不直接引起高血壓，但可抑制單胺氧化酶的活性，若與香蕉、牛肝、柑橘、菠蘿、臘肉、紅葡萄酒、啤酒等富含酪胺的食品同服，使酪胺難以水解和滅火，蓄積以致刺激血管，使血壓升高。

聯(lián)合他汀類藥物能顯著的降低缺血性心臟病和腦卒中的風險

他汀類藥物：在調(diào)節(jié)血脂外，尚可改善內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化、抑制血小板活化、抑制血管平滑肌細胞增生，逆轉(zhuǎn)動脈硬化，降級心血管時間發(fā)生率和全因死亡率。